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疼痛药物治疗最新进展
来源: 互联网 作者:杨金凤译 发表日期: 2009-5-3 6:12:07 阅读次数: 5303 查看权限: 普通文章

2008年美国麻醉年会知识更新讲座)

Department of Anesthesiology Northwestern University Feinberg School     of Medicine  Chicago, Illinois .Honorio T. Benzon .

 

湖南省肿瘤医院麻醉科   杨金凤译

 

一.阿片类药物(Opioids

      (一)概述: 阿片类药物分为强阿片类和弱阿片类药物,根据其内在活性又可以分为完全性激动剂(吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼、杜冷丁和曲马多);部分激动剂 (丁丙诺啡、喷他佐辛和布托啡诺)或激动-拮抗剂(纳布啡和纳诺啡)。

        吗啡(morphine):生物利用度在10-45%之间,代谢产物包括吗啡-6-葡萄糖醛苷(M6G) 和吗啡-3-葡萄糖醛苷(M3G)M6G 具有镇痛效应,而M3G 引起副反应,控释制剂已经上市,10mg 吗啡术后镇痛的NNT (numbers-needed-to-treat) 2.91NNH (numbers-needed-to-harm) 9.1

        羟考酮(Oxycodone)为半合成的蒂巴因衍生物,具有内在的镇痛活性(激活kappa受体),是一种优势的药物前体,由细胞色素酶P450 2D6转换成羟吗啡酮(oxymorphoneµ受体激动剂)和去甲羟考酮(noroxycodone,一种无活性的代谢产物),与吗啡相比,它有较高的生物利用度 (Table 1)、较低的幻觉与瘙痒等副作用发生率,与吗啡的强度比为11.5,用于神经病理性疼痛的 NNT 2.5 ,与抗抑郁药效果相当2,控释制剂具有理想的镇痛性质,但有大量药物滥用的报道。

       二氢吗啡酮(Hydromorphone):一种µ受体激动剂, 镇痛作用是吗啡的3-5倍,口服给药是吗啡的5-7倍,维持时间3-4小时 (Table1);瘙痒、镇静、恶心呕吐等发生率较吗啡低3,代谢产物二氢吗啡酮-3-葡萄糖醛苷 (H3G)缺乏镇痛活性,但有与M3G相似的神经毒性。

        美沙酮(Methadone):有比较好的生物利用度(60-95%), 高效且长效,它的理想的特性比如没有活性代谢产物、价廉、可以激活NMDA受体和抑制五羟色胺再摄取等4明显增加了它的用量,与吗啡效能比为1:1 -1:4,但它的半衰期太长,从而很难达到稳定的血浆浓度,且很难预测(8 - 80 小时) ,因而增加药物蓄积的风险,需要小心的个体化给药方案,但可以用于肾衰患者(在此类患者不蓄积)。200611FDA 提示该药过量有致死和心律失常的报道,心律失常包括QT 延长和尖端扭转型室速,大部分发生在剂量 >120 mg的患者,并且合并使用了另外的药物5QT 延长也可以发生在合并使用抑制细胞色素P450的药物时,最近越来越多的研究提示心律失常也可以发生在小剂量时。.

      弱阿片类药物包括可待因、二氢可待因,丙氧芬和曲马多。

      可待因(Codeine):经过细胞色素P450 2D6转换成吗啡, NNT16.7169%白种人没有这种酶,所以采用可待因镇痛没有作用,小于12岁的儿童此酶不成熟,不能将这种药物转换成吗啡,因而副作用多而药效很低。

 二氢可待因(Hydrocodone给药后1-2小时达到高峰血浆浓度,半衰期2.5-4小时,与布洛芬合用时有协同作用。

  丙氧芬(Propoxyphene)是一种合成的阿片类药物,结构与美沙酮相识,65mg剂量时 NNT 7.7 130mg NNT 2.8 7 ,右丙氧芬(dextropropoxyphene)是一种非竞争性的NMDA拮抗剂8 ,超量使用丙氧芬可以出现严重的副反应包括惊厥、心律失常和心脏传导阻滞,它的活性代谢产物去甲丙氧芬(norpropoxyphene)有弱阿片活性,可以引起惊厥,2005年英国当局已经宣布逐渐从市场撤退这一药物。

 曲马多(Tramadol):是一种阿片类激动剂和单胺能药物,有很高的生物利用度(80-90%) ,具有剂量依赖性镇痛效应,50mg曲马多NNT8.5 75 mg 5.3 100 mg 4.8 150 mg 2.9 1,最大日剂量为600 mg. 致死性呼吸抑制发生率很低,但严重肾衰竭患者受到限制,有比较低的滥用趋势,极少出现便秘等其他副作用。

 

(二)副作用预防:已经有两种药物可以抵消阿片类药物造成的胃肠运到抑制。一种是甲基纳曲酮(Methylnaltrexone RelistorR,Wyeth) ,最近已经上市,皮下注射直接作用于胃肠道,可以有效逆转阿片类药物引起的胃肠蠕动的抑制910 ;另外一种药为艾微莫潘 Alvimopan (AdolorR, Glaxo ),为新型的外周µ受体拮抗剂,只能口服,研究显示可以防止阿片类药物引起的肠道功能不全,预防术后肠梗阻1112

 (三)阿片类药物与驾车行为吗啡剂量稳定在290mg 时有选择性的认知功能影响13,稳定剂量的透皮芬太尼贴剂与志愿者比较对精神运动行为的影响没有差别14,但如果过去2天增加剂量超过30%,就会有很差的认知功能表现15,采用平均118mg吗啡的患者其精神运动行为和驾车能力与正常志愿者没有差别16 ,所以除了才开始采用阿片类药物的患者以外,那些阿片类药物剂量已经稳定的患者是可以驾车的,但对加大剂量超过20%患者应该谨慎驾车。

(四)阿片类药物在不同的慢性疼痛综合症的治疗效果

   1.癌痛(Cancer Pain):阿片类药物是癌痛的主要治疗药物1718首选长效类阿片类药物,在遇到暴发性疼痛时加用短效药物,单一阿片类药物很难获得满意的镇痛效果,所以最好采用多种药物协同镇痛并在合适时加用介入治疗。

.

   2.下腰痛(Low Back Pain)3-66%的下腰痛患者采用了阿片类药物19,采用阿片类药物的患者主要为比较大的伤残、失去运到能力、合并抑郁和窘迫、有神经痛症状、有皮节疼痛分布和放射痛2021,有研究显示阿片类药物与安慰剂和非阿片类药物对照用于下腰痛,并不能明显减轻疼痛19,作者认为可能阿片类药物对短期疼痛有一定效果,但对于超过16周的长期疼痛患者疗效不清19  ,一篇回顾性的文章得出的结论为:NSAIDs对急慢性下腰痛都是有效的,而肌肉松弛药对急性下腰痛、抗抑郁药对慢性下腰痛有效22

     3.神经病理性疼痛(Neuropathic pain:新的研究显示阿片类药物用于神经病理性疼痛有一定疗效23,24,短期与中期研究也显示较安慰剂比较有一定效果25  ,但可能需要比较大的剂量,因而可能造成难以耐受的副作用26 ,所以阿片类药物仍然只能作为神经病理性疼痛的二线药物,而抗惊厥药为一线药物,加巴喷丁和阿片类药物协同用于神经病理性疼痛显示了比较好的镇痛效果,很少的副作用且两种药物都只需要较低的剂量27

     4. 纤维性肌痛(Fibromyalgia):曲马多28 或者曲马多结合对乙酰氨基酚29 有比较好的疗效,副作用少。

 

     5.脊髓损伤(Spinal Cord Injury SCI)静脉阿芬太尼显示疗效优于安慰剂;鞘内吗啡或可待因比安慰剂疗效好,目前没有研究显示口服阿片类药物对脊髓损伤的疗效30

 

1.

阿片类药物

生物利用度(%

半衰期(h

维持时间   h

代谢产物

吗啡

10-45

2-3

4-5

M6G, M3G

羟考酮

60-80

4.5

12

Oxymorphone

Noroxycodone

美沙酮

60-95

27(8-80)

6-8

---

二氢吗啡酮

24

2.3

3-4

H3G

羟吗啡酮

10

9 +/- 3

12

O3G

6-OH-oxymorphone

M6G: morphine-6-glucuronide; M3G: morphine-3-glucuronide; H3G: hydromorphone-3-glucuronide; O3G:

oxymorphone-3-glucuronide

From Benzon HT, Rathmell J, Wu C, Turk DC, Argoff C (Eds). Raj’s Practical Management of Pain. 4th Edn.

Philadelphia: Mosby-Elsevier, 2008, pp 606

 

二.对乙酰氨基酚(Acetaminophen

可以单独或与阿片类药物合并使用,90%经肝脏代谢,其余经P450酶氧化,产生毒性代谢产物NAPQI1  NAPQ与谷胱甘肽共价结合,当肝脏转运 系统饱和而谷胱甘肽不足时 (营养不良、胆囊炎及丙肝等)NAPQI处于高水平状态,造成肝脏毒性,另外酒精摄取过量时也可以造成它的水平增高2  ,对乙酰氨基酚的最大日剂量成人为4g,儿童为75 mg/kg/

三.抗惊厥药(Anticonvulsants

    注: 带状疱疹后遗神经痛(post herpetic neuralgiaPHN

           糖尿病外周神经痛(Diabetic Peripheral NeuralgiaDPN)

      脊髓损伤(Spinal Cord Injury SCI

      抗惊厥药阻滞钠通道,这可以解释它们用于神经病理性疼痛综合症的有效性,它也可以作用于离子通道系统包括GABAA 受体激动剂妥吡酯(topiramate 和非氨酯 felbamate)

GABAA 转换酶抑制剂喜保宁(vigabatrin), GABAA  转换抑制剂噻加宾(tiagabine),和谷氨酸受体拮抗剂非氨酯 felbamate) 和妥吡酯(topiramate);其他的药物包括直接阻滞钙通道药物拉莫三琼(lamotrigine), T型钙通道药物妥吡酯 (topiramate)和唑尼沙胺(zonisamide)α-2-δ 亚单位 加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。加巴喷丁很少有副反应,且缺乏药物与药物之间的反应,平均有效剂量在 900 1800 mg,已经证实在PHN, DPNSCI 等有效1-3 ,加巴喷丁联合吗啡一起比采用单一药物更有效,且可以采用低剂量4  ;它也可以用于围术期而降低术后疼痛。普瑞巴林(Pregabalin)与加巴喷丁相似,且呈现线性药代动力学模式 也对PHNDPNSCI 疼痛有效5-8 ,同时已经证实对纤维性肌痛有效,最大剂量为每天600 mg (肌酐清除率 > 60 mL/min )或300 mg(肌酐清除率30-60 mL/min);拉莫三琼(Lamotrigine)已经显示在HIV 患者多种神经病理性疼痛、 来自 SCI 的疼痛和中枢性脑卒中后疼痛( central post-stroke painCPSP)9-11  有效,最常见的副作用是皮疹,在服用丙戊酸纳时增加其发生率;妥吡酯 (topiramate)被证实对DPN无效,但对偏头痛有效12-14 。抗惊厥药的副作用包括头晕、疲惫、嗜睡、体重增加和外周水肿(加巴喷丁 & 普瑞巴林);皮疹 (拉莫三琼) 感觉异常、认知功能影响、体重减轻 (妥吡酯);低钠血症& 甲低 (奥卡西平,oxcarbazepine)

 

四.抗抑郁药(Antidepressants

   三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressantsTCAs: 三环类抗抑郁药的镇痛机制为:影响五羟色胺能神经元(干扰五羟色胺的再摄取,改变五羟色胺在神经组织中与受体的结合1 );作用于去甲肾上腺能神经元;阿片能神经元系统2 ;影响NMDA(阻断NMDA的影响,绑定NMDA受体复合物)3

;作用于肾上腺能受体(抑制肾上腺素的摄取);阻断钠通道和钙通道。三环类抗抑郁药也可以抑制组胺释放、抑制M胆碱受体和烟碱受体从而造成镇静、口干、尿潴留4 。抗抑郁药的NNTs与阿片类药物及抗惊厥药的比较见表2(Table 2)

   已经证明阿米替林(Amitriptyline5、去甲替林(nortriptyline6和去甲丙咪嗪 desipramine7  )对PHN有效,去甲替林对DPN很少有副作用,阿米替林与去甲丙咪嗪疗效相当8,而氯丙咪嗪(clomipramine)比去甲丙咪嗪更优越9

   选择性五羟色按受体抑制剂Selective Serotonin Reuptake Inhibitors SSRIs): SSRIs 与五羟色胺能神经元有关的抗伤害效应与阿片能神经元系统相当(如帕罗西汀,paroxetine)。用于DPN, SSRIs特别是氟西汀(fluxetine)不如阿米替林或去甲丙咪嗪有效9,SSRIs 对纤维性肌痛(fibromyalgia)几乎没有效果。

   五羟色按-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors SNRIs): SNRIs 干扰五羟色按和去甲肾上腺素再摄取,度洛西汀duloxetine)和万拉伐辛(venlaflaxine)可以增加五羟色按的选择性。度洛西汀和万拉伐辛已经证实在神经狭窄引起的神经病理性疼痛模型中有效10  ,度洛西汀DPN和纤维性肌痛有效1112 ,万拉伐辛(venlafaxine)对纤维性肌痛也有效13 ,度洛西汀最近已经经FDA批准用于纤维性肌痛。

    副作用(Side Effects: 包括胆碱能神经元的影响如口干、镇静、尿潴留。TCAsSSRIs更容易造成体重增加,TCAs在治疗开始的第一周或不断加量的过程中会影响驾车能力,其他时间影响不大14SSRIs对驾车没有影响15

Table 2. Numbers-Needed-to Treat (NNT) and Numbers-Needed-to-Harm (NNH) of the Different Drugs

Drugs

Numbers-Needed-to-Treat (NNT)

Numbers-Needed-to-Harm (NNH)

Opioids

2.1-3.8

9

Anticonvulsants

2.9 (DPN); 3.9 (PHN)

3.7 (minor event); NS (major event)

TCAs

2.0 – 2.8 (PHN); 1.3 – 3.4 (DPN); 1.7 (CP)

4.5 (minor); 16 (major adverse event)

SSRIs

6.7 ; 5 (paroxetine); 15.3 (fluxetine)

21-24

Lidocaine patch

4.4

---

 

抗抑郁药与其他药物在神经病理性疼痛中的比较:

 Finnerup16  认为 TCAs较阿片类药物及抗惊厥药物加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)相比治疗周围神经病理性疼痛有比较低的NNTs,如果只是为了单纯镇痛,推荐的药物顺序为三环类抗抑郁药 > 阿片类 > 曲马多 > 加巴喷丁/普瑞巴林,如果既考虑镇痛又考虑生活质量推荐顺序为加巴喷丁/普瑞巴林>曲马多> 阿片类 >三环类抗抑郁药,加巴喷丁为一线药物,曲马多和阿片类作为第二线或第三线药物。

 

五.美金胺Memantine NamendaR)

      是中-重度Alzheimer’s 疾病的指征,NMDA 受体拮抗剂,对PHNDPN和幻肢痛无效。

 

六.骨骼肌松弛药(Skeletal Muscle relaxants

       统计分析表明环苯扎林(cyclobenzaprine)和NSAIDs用于急性下腰痛是有效的1 ,其机理目前还不清楚,尽管它可能抑制了沿着脊髓分布的一些单突触或多突触感受器神经递质,抑制多突触反射或GABA介导的脊髓水平的突触前抑制,最近的报道认为5mg环苯扎林与10mg有相识的疗效2 ,它具有抗胆碱能效应,与SSRIs合并使用可以引起五羟色胺综合症3 ,与曲马多联合使用可引起惊厥;替扎尼定(Tizanidine)与可乐定有关,但很少引起低血压,可引起镇静并影响肾功能;美他沙酮(Metaxalone)可以引起严重副作用如溶血性贫血并影响肝功能,并有大剂量使用时致死的报道,

骨骼肌松弛药有一定的镇静作用,合并使用别的镇静药时要谨慎。

 

七.局部麻醉药(Local anesthetics: 利多卡因贴剂、局麻药注射液、慢心律Mexilitine

    利多卡因贴剂含有700mg利多卡因 ,大多数患者在治疗后几天疼痛缓解1 ,也有些患者疗效出现较晚2,有的患者可出现持续的镇痛效果,而有的贴剂去掉以后又出现疼痛,所以通常建议使用16-18小时。贴剂只有3% ± 2% 经全身吸收3,最大的血浆浓度出现在第二天(12小时/天贴剂),且明显低于引起心脏毒性的血浆浓度4,研究显示有PHN的患者较安慰剂和不治疗对照组更有效.2,5 ,对于静脉利多卡因,平均5mg/kg 30分钟给入在神经病理性疼痛方面优于安慰剂、等效剂量吗啡、加巴喷丁、阿米替林、金刚环胺5,同时对创伤后或糖尿病性外周神经痛和中枢性疼痛也有效;慢心律的中位剂量是600mg/ ,它的效果与静脉利多卡因相识。

 

八.介入治疗医生采用的药物(Drugs for the interventional physician

甾体类(Steroids:有中枢神经系统损伤报道12 ,损伤脊髓(截瘫)或脑(大脑或小脑栓塞),机制如下:a)阻塞伴随神经根的动脉或由于创伤、痉挛或甾体颗粒影响相应脊髓节段的营养血管;b)甾体颗粒栓塞椎动脉或脊髓营养血管,Huntoon3  注意到颈椎间盘成型中在颈动脉深部和上升支附近甾体颗粒沉积现象,以甲基强的松龙(methylprednisolone)颗粒最大,倍他米松

betamethasone )颗粒最小,去炎松位于中间;地塞米松4,5Dexamethasone)是比较纯净的液体,作用时间长,但这个研究还在起步阶段6 ,储存的甾体类药物中的防护剂有可能存在过敏和神经毒性并发症5 

 

九.不同的慢性疼痛综合症采用那种药物?

    经过分析总结列表于表3.

3  不同疼痛综合症推荐用药

PHN

DPN

SCI

Fibromyalgia

HIV

Pregabalin

Duloxetine

Pregabalin/

Duloxetine

Lamotrigine

Gabapentin

Pregabalin

Gabapentin

Tramadol

Gabapentin

Opioid

Gabapentin IV

lidocaine

Pregabalin

 

Antidepressants

Antidepressants

Mexilitine (+/-)

 

 

Tramadol

 

 

 

 

Lidoderm patch

(allodynia)

 

 

 

 

带状疱疹后遗神经痛(post herpetic neuralgiaPHN

糖尿病外周神经痛(Diabetic Peripheral NeuralgiaDPN)

脊髓损伤(Spinal Cord Injury SCI